Aprocitentan е лекарство, разработено за лечение на резистентна хипертония – състояние, при което кръвното налягане остава високо, въпреки употребата на множество антихипертензивни лекарства. Aprocitentan принадлежи към клас лекарства, известни като антагонисти на рецепторите на ендотелин. За да разберем как работи лекарствата за апроцитан, трябва да разгледаме ролята на ендотелина в регулирането на кръвното налягане и как това лекарство пречи на ефектите на ендотелина.
Aprocitentan лекарствата се продават под марката Jeraygo в Европа и под марката Tryvio в Съединените щати.
Какво е ендотелин?
Ендотелинът е пептид (малка молекула, подобна на протеин), произведена предимно от ендотелните клетки. Тези клетки подреждат вътрешността на кръвоносните съдове. Ендотелинът е един от най -мощните вазоконстриктори в човешкото тяло, което означава, че причинява стесняване на кръвоносните съдове, като по този начин повишава кръвното налягане.
Има три известни изоформи на ендотелин:
- ET-1 (ендотел-1)
- ET-2
- ET-3
Сред тези изоформи ET-1 е най-важната изоформа в регулирането на съдовия тонус и кръвното налягане при хората.
ET-1 упражнява ефектите си чрез свързване с два типа рецептори върху различни клетки:
- Рецептори на ендотелин тип А (ETA)
- Рецептори на ендотелин тип В (ETB)
Роля на рецепторите на ETA и ETB
Тези рецептори са разположени на различни клетки и имат противоположни роли:
ETA рецептори
- ETA рецепторите се намират най -вече на съдовите гладки мускулни клетки.
- Когато се активират от ET-1, ETA рецепторите причиняват вазоконстрикция, което повишава кръвното налягане.
- ETA рецепторите също насърчават клетъчната пролиферация и възпалението.
ETB рецептори
- ETB рецепторите се намират както в ендотелните клетки, така и в клетките на гладката мускулатура.
- В ендотелните клетки активирането на ETB води до вазодилатация (чрез азотен оксид и освобождаване на простациклин) и клирънс на ET-1 от циркулация.
- В клетките на гладката мускулатура, активирането на ETB може да допринесе за вазоконстрикция, макар и в по -малка степен от ETA.
По този начин активирането на ETA е вредно главно в хипертонията, докато рецепторите на ETB имат както полезни, така и вредни роли. ETB рецепторите често имат защитна роля поради своите вазодилататорни и ET-1 клирънс функции.
Как работи лекарствата за апроцитан
Апвинтанското лекарство е двоен антагонист на рецепторите на ендотелин, което означава, че блокира както ETA, така и ETB рецепторите. Това лекарство обаче има по -висок афинитет към ETA рецепторите, отколкото към ETB рецепторите. Този селективен ефект помага да се намали кръвното налягане чрез следните механизми:
1. Инхибиране на вазоконстрикцията
Чрез блокиране на ETA рецепторите на гладките мускулни клетки, Aprocitentan не позволява на ET-1 да причини вазоконстрикция. Този ефект води до отпускане на кръвоносните съдове, намаляване на съдовото съпротивление и намаляване на кръвното налягане.
2. Модулация на активността на рецепторите на ETB
Aprocitentan също инхибира ETB рецепторите, но в по -малка степен. Този ефект предотвратява останалите ET-1 от свързването към ETB рецепторите върху гладките мускулни клетки, като допълнително намалява вазоконстрикцията.
Въпреки това, частичната ETB блокада може да намали благоприятните ефекти като азотен оксид-медиирана вазодилатация и ET-1 клирънс. Цялостната клинична полза от апроцитентана предполага, че нетният ефект все още благоприятства намаляването на кръвното налягане, особено при пациенти с прекомерна активност на ендотелин.
3. Антипролиферативни и противовъзпалителни ефекти
Чрез блокиране на двата типа рецептори, апроцитентан може да намали пролиферацията на съдовите гладко мускулни клетки и съдовото възпаление. Тези два процеса включват дългосрочно прогресиране на хипертония и съдови заболявания.
Фармакокинетика и продължителност на действието
Лекарството на Aprocitentan има дълъг полуживот (~ 44 часа), което позволява дозиране веднъж дневно. Това е полезно за поддържане на стабилни плазмени нива и постоянен контрол на кръвното налягане през целия ден и нощ.
Това лекарство се метаболизира предимно чрез глюкурониране (не силно зависи от CYP ензимите), което намалява риска от взаимодействия между лекарства и лекарства. Взаимодействието с лекарството е основен проблем при пациенти с резистентна хипертония, които вече приемат множество лекарства.
Ефективност при лечение на резистентна хипертония
В изпитванията, апроцитентан значително намалява кръвното налягане при пациенти с резистентна хипертония, когато се добави към стандартната терапия. Това предполага, че механизмът на действие на това лекарство допълва други антихипертезивни, като ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори, блокери на калциеви канали и диуретици.
Безопасност и поносимост на лекарствата за апроцитан
Наблюдаваният основен неблагоприятен ефект е задържането на течности, известен ефект на антагонистите на ендотелиновите рецептори. Този страничен ефект вероятно ще се появи поради блокадата на рецепторите на ETB в бъбрека, което намалява Natriuresis (натриев екскреция). В клиничната практика този страничен ефект често може да се управлява чрез коригиране на диуретици.
Резюме
Апроцитанското лекарство е двоен антагонист на рецепторите на ендотелин, който работи чрез блокиране на ETA и ETB рецептори, като по този начин противодейства на ефектите на ендотелин-1. Ендотел-1 е мощен вазоконстриктор. Механизмът на действие на лекарствата за апроцитан включва:
- Намаляване на вазоконстрикцията чрез блокиране на ETA рецепторите
- По -нататъшно намаляване на кръвното налягане чрез частично блокиране на рецепторите на ETB
- Намаляване на съдовото ремоделиране и възпаление
- Предлагане на продължителни действия с дозиране веднъж дневно
Този механизъм прави Aprocitentan обещаващо лекарство за добавка за лечение на резистентна хипертония, особено при пациенти с повишена ендотелинова активност. Задържането на течности обаче е основен страничен ефект, който трябва да се обмисли и да бъде предпазлив.
Discussion about this post