10 странични ефекти на метотрексат и алтернативни лекарства

Метотрексатът е лекарство с дългогодишна употреба, което лекарите използват по две много различни причини. При високи дози лекарите използват метотрексат за лечение на определени видове рак. При ниски седмични дози, използвани за възпалителни заболявания, метотрексатът действа като антиревматично лекарство, променящо хода на заболяването, и като лечение за псориазис и някои други имунни нарушения. На практика метотрексатът често контролира подуването на ставите и кожните заболявания по-добре от по-старите алтернативни лекарства, поради което много специалисти все още започват с него.

Лекарството метотрексат се продава и под търговските наименования Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex или Trexall.

Механизъм на действие на лекарството метотрексат

Метотрексатът е лекарство, което е антагонист на фолиевата киселина. След като приемете лекарството, тялото ви превръща част от метотрексата в дългоживеещи полиглутаматни форми вътре в клетките. Тези форми инхибират ензимите в метаболитния път на фолиевата киселина, по-специално дихидрофолат редуктазата и други етапи, които са важни за производството на нуклеотиди и кофактори за метилиране. При ниските седмични дози, използвани за възпалителни заболявания, метотрексатът също увеличава локалните противовъзпалителни сигнали (например аденозин) и намалява пролиферацията на имунните клетки и производството на възпалителни медиатори. Тези комбинирани ефекти намаляват възпалението и забавят увреждането на тъканите.

Странични ефекти на лекарството метотрексат

Основните групи странични ефекти на метотрексата са:

• Стомашно-чревни проблеми: гадене, повръщане, диария, язви в устата, стоматит.
• Ефекти върху черния дроб: повишени чернодробни ензими, дългосрочен риск от фиброза или цироза (рядко при подходящо наблюдение).
• Ефекти върху кръвта (костния мозък): нисък брой на белите кръвни клетки, нисък брой на тромбоцитите, анемия, рядко панцитопения.
• Ефекти върху белите дробове: остър или подостър интерстициален пневмонит и други белодробни реакции.
• Риск от инфекции: по-голяма податливост към сериозни бактериални, гъбични и вирусни инфекции.
• Кожа и коса: изтъняване на косата, кожен обрив, фоточувствителност; редки тежки кожни реакции.
• Ефекти върху репродуктивната система и вродени дефекти: ембрио-фетална токсичност и нарушена фертилност.
• Ефекти върху бъбреците: нарушена бъбречна функция и, рядко, остра бъбречна недостатъчност (при високи дози).
• Ефекти върху нервната система: редки случаи на невротоксичност (особено при високи или интратекални дози).
• Други нежелани реакции: умора, главоболие и вторични злокачествени новообразувания (редки).

Следва да обясним нежеланите реакции и да ви насочим как да ги избегнете или намалите.

1. Стомашно-чревна токсичност: гадене, повръщане, диария, язви в устата

Метотрексатът пречи на бързо делящите се клетки в лигавицата на червата и устата, защото тези клетки разчитат на фолатните пътища за нормално възстановяване и обновяване. Изчерпването на фолатите и локалната токсичност на лигавицата причиняват язви в устата и гадене.

При хората, които приемат ниски дози веднъж седмично за неракови състояния, гадене, повръщане и стоматит се срещат при около 10%. Мукокутанните симптоми (раните в устата, обрив) се срещат по-често (до 30%).

Как да намалите този риск:

• Приемайте фолиева киселина или фолинова киселина според предписанията на Вашия лекар. Множество проучвания и систематични прегледи показват, че добавките с фолиева киселина намаляват стомашно-чревните и лигавичните странични ефекти, без да намаляват ефективността на лечението. Типичните режими са 1 mg дневно или единична доза от 5 mg седмично в ден, различен от деня на приема на метотрексат; следвайте инструкциите на Вашия специалист.
• Използвайте парентерален (инжекционен) метотрексат, ако страничните ефекти при перорално приложение продължават; инжекциите често причиняват по-малко гадене.
• Посъветвайте се с Вашия лекар за мерки срещу гаденето и грижа за устата (изплакване на устата със сол и сода за хляб, локални гелове).
• Никога не приемайте метотрексат ежедневно, освен ако не е предписано от специалист; ежедневното приемане по грешка води до тежка токсичност. Етикетът на продукта съдържа строго предупреждение за фатални грешки при дозирането.

2. Чернодробна токсичност: повишени трансаминази, фиброза (дългосрочна)

Метотрексатът намалява запасите на фолати в черния дроб и може да причини митохондриални и метаболитни промени, които натоварват чернодробните клетки. Повтарящото се повишаване на трансаминазите отразява този хепатоцелуларен стрес; при много голяма кумулативна експозиция на метотрексат или допълнителни рискови фактори може да се развие фиброза.

Метаанализ на клинични проучвания и наблюдателни данни показват, че аномалиите в чернодробните ензими са чести. Честотата на нежелани реакции от страна на черния дроб е около 11% при потребителите на метотрексат. Дългосрочни сериозни странични ефекти като цироза са редки.

Как да намалите този риск:

• Избягвайте алкохола; алкохолът значително увеличава риска от увреждане на черния дроб.
• Извършвайте тестове за чернодробна функция и след това редовно проследяване (честотата зависи от указанията и другите Ви рискови фактори). Ако трансаминазите се повишават многократно, Вашият лекар може да спре или да намали дозата и да проучи други причини за чернодробни проблеми.
• Приемайте предписаните добавки с фолиева киселина; проучвания показват, че фолиевата киселина намалява нежеланите реакции от страна на черния дроб.
• Ако имате хроничен вирусен хепатит, стеатоза на черния дроб, употребявате много алкохол или имате друго чернодробно заболяване, обсъдете алтернативни лекарства – Вашият лекар може да избере друго лекарство.
• Използвайте най-ниската ефективна доза и обмислете парентерален път на приложение, ако проблемите продължават.

3. Потискане на костния мозък: нисък брой бели кръвни клетки, анемия, нисък брой тромбоцити, рядка панцитопения

Метотрексатът инхибира синтеза на ДНК в предшествениците на костния мозък, както и в други бързо делящи се клетки; изчерпването на фолатите усилва този ефект.

Клинично значимата панцитопения е рядка, но реална. Прегледите съобщават за клинично значима потискане на костния мозък при около 1-2% от хората, приемащи метотрексат за лечение на ревматоиден артрит. Рискът се увеличава при по-високи дози, бъбречна недостатъчност, едновременно приемане на взаимодействащи лекарства и грешки в дозирането.

Как да се намали този риск:

• Извършвайте рутинни пълни кръвни изследвания.
• Приемайте добавки с фолиева киселина; заместването на фолатите намалява хематологичната токсичност.
• Избягвайте взаимодействащи лекарства, които повишават нивата на метотрексат (например, някои нестероидни противовъзпалителни лекарства могат да намалят бъбречното клирънс при високи дози).
• Коригирайте дозата за хора с намалена бъбречна функция; избягвайте употребата на метотрексат, ако бъбречната ви функция е силно намалена.
• Ако развиете треска, язви в устата, тежки синини или кървене, незабавно се свържете с Вашия лекар за кръвни изследвания.

4. Белодробна токсичност: остър или подостър интерстициален пневмонит

Този страничен ефект е рядък. Типичните симптоми са суха кашлица, задух и температура.

Уведомете Вашия лекар, ако сте имали белодробно заболяване, преди да започнете да приемате лекарството.

Ако имате кашлица, задух или температура, незабавно уведомете Вашия лекар. Ако лекарите подозират пневмонит, свързан с метотрексат, те ще преустановят приема на лекарството и често ще Ви лекуват с кортикостероидни лекарства.

Отказването от тютюнопушенето намалява общия риск за белите дробове.

Вашият лекар ще прецени рисковете, ако вече имате интерстициално белодробно заболяване, и може да избере алтернативни лечения.

5. Повишен риск от инфекции

Метотрексатът потиска имунната система. Това потискане намалява вредното възпаление, но също така намалява способността Ви да се борите с някои инфекции и може да доведе до реактивиране на латентни инфекции като хепатит В или туберкулоза.

Съобщавани са сериозни и опортюнистични инфекции, а етикетът на продукта предупреждава за животозастрашаващи инфекции. Рискът зависи от дозата, съпътстващите лекарства (например комбинацията с биологични агенти увеличава риска от инфекции) и другите Ви здравословни състояния.

Как да намалите този риск:

• Преди да започнете да приемате метотрексат, се подложете на скрининг за латентна туберкулоза и хроничен вирусен хепатит.
• Уверете се, че ваксинациите ви са актуални; избягвайте живи ваксини, докато приемате метотрексат.
• Незабавно съобщавайте за повишена температура, упорит кашлица или други признаци на инфекция.

6. Въздействие върху репродуктивната функция и тератогенност

Тъй като метотрексат блокира фолат-зависимите пътища, необходими за синтеза на ДНК и ембрионалното развитие, той е тератогенен и може да доведе до спонтанен аборт и вродени аномалии.

Метотрексатът причинява ембрио-фетална токсичност, когато се дава на бременни жени; в резултат на това това лекарство е противопоказано при бременност за неракови заболявания. Професионалните насоки препоръчват мъжете и жените да спрат да приемат метотрексат преди да се опитат да заченат – обикновено поне три месеца за мъжете и поне един овулаторен цикъл (често се препоръчват три месеца) за жените.

Ако сте бременна, планирате бременност или кърмите, не използвайте метотрексат за неракови заболявания. Използвайте ефективни контрацептивни мерки, докато приемате лекарството и докато Вашият специалист не Ви посъветва, че е безопасно да спрете.

Ако забременеете, докато приемате метотрексат, незабавно се свържете с Вашия лекар.

7. Ефекти върху бъбреците

Бъбреците изхвърлят метотрексат. Намаленото бъбречно клирънс или лекарствата, които намаляват бъбречното клирънс, могат да повишат концентрацията на метотрексат и да увеличат токсичността.

Тежка бъбречна токсичност и редки случаи на необратимо бъбречно увреждане се наблюдават главно при високи дози, използвани в онкологията, но дори и ниски дози могат да причинят бъбречни проблеми, ако съществуват други рискове или се допуснат грешки в дозирането. Етикетите на продукта предупреждават за необходимостта от бъбречно наблюдение.

8. Странични ефекти върху кожата и косата, редки тежки кожни реакции и вторични злокачествени новообразувания

Ефектите върху бързо делящите се кожни клетки причиняват изтъняване на косата и кожен обрив. В редки случаи промененият имунен надзор се свързва с лимфопролиферативни нарушения. Много редките тежки кожни реакции могат да бъдат животозастрашаващи.

Изтъняването на косата и леките кожни обриви са чести. Сериозните реакции, като синдром на Стивънс-Джонсън, са много редки. Информацията за продукта съдържа данни за вторични злокачествени новообразувания, но рискът при добре наблюдавани пациенти с ревматични заболявания е нисък.

Как да намалите този риск:

• Използвайте слънцезащитни продукти; метотрексатът може да повиши фоточувствителността.
• Незабавно съобщавайте за нови или тежки кожни обриви.
• Ако Вашият специалист Ви предпише други имуномодулиращи лекарства, обсъдете дългосрочно наблюдение за рак, ако е уместно.

Кой не трябва да използва метотрексат? Какви са алтернативните лекарства?

Не трябва да използвате метотрексат в един от следните случаи, освен ако специалист не даде много ясни причини и не ви наблюдава отблизо:

• Бременна сте или кърмите, или планирате бременност в близко бъдеще.
• Имате тежко чернодробно заболяване, активен вирусен хепатит или употребявате големи количества алкохол.
• Имате тежко бъбречно увреждане (Вашият лекар често ще избягва метотрексат, когато скоростта на гломерулна филтрация е под определен праг).
• Имате тежки предварително съществуващи кръвни дискразии или неконтролирана потискане на костния мозък.
• Имате активна, сериозна инфекция или лабораторни данни за имунна недостатъчност.
• Имате известна свръхчувствителност към метотрексат.

Ако метотрексатът не е подходящ за Вас, Вашият лекар може да обсъди алтернативни лекарства в зависимост от лекуваното заболяване и Вашите индивидуални рискове:

• При възпалителен артрит (например ревматоиден артрит): обмислете сулфасалазин или хидроксихлорохин (и двете лекарства често се използват при планирана бременност) или лефлуномид като друга перорална опция (но лефлуномидът също има рискове за черния дроб и бременността). Биологичните средства, модифициращи заболяването (например лекарства, инхибиращи туморния некротичен фактор, като етанерцепт или адалимумаб, или други биологични средства, като абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб) са ефективни алтернативни лекарства, когато пероралните лекарства са неподходящи или неефективни; Вашият лекар ще обмисли рисковете от инфекции и рак при тези варианти.
• За псориазис: опциите включват локални терапии, фототерапия, циклоспорин, биологични средства или ацитретин в зависимост от тежестта и плановете за бременност.
• За хора с чернодробно заболяване или употреба на алкохол: Вашият лекар обикновено ще избягва метотрексат и ще избере алтернативни лекарства, които не носят същия риск за черния дроб.

Винаги обсъждайте алтернативните лекарства с вашия специалист; той ще избере въз основа на тежестта на заболяването, плановете за бременност, риска от инфекция и други здравословни състояния.