6 странични ефекта на фенпрокумон (Маркумар) и как да ги намалите

Фенпрокумон (Маркумар) е перорален антикоагулант с продължително действие, който принадлежи към класа на 4-хидроксикумариновите лекарства. Фенпрокумон се продава също под търговските наименования Маркумар, Маркумар и Фалитром.

Фенпрокумонът се класифицира като антагонист на витамин К (VKA), което означава, че действа чрез блокиране на способността на организма да използва витамин К — хранително вещество, което е от съществено значение за съсирването на кръвта.

По-конкретно, фенпрокумон инхибира ензим, наречен витамин К епоксид редуктаза (VKORC1). При нормални обстоятелства този ензим рециклира витамин К в неговата активна (редуцирана) форма, която е необходима като кофактор за синтеза в черния дроб на факторите на кръвосъсирването II (протромбин), VII, IX и X, както и антикоагулантните протеини С и S. Чрез блокиране на VKORC1 фенпрокумон изчерпва запасите от активната форма на витамин К, като постепенно намалява производството на всички тези фактори на кръвосъсирването. В резултат на това кръвта се съсирва значително по-бавно, което е желаният терапевтичен ефект.

Тъй като лекарството фенпрокумон (Маркумар) действа косвено — чрез изчерпване на факторите за съсирване на кръвта, а не чрез прякото им блокиране — началото на действието му е бавно (48–72 часа). Ефектите му също траят много дълго: фенпрокумонът има изключително дълъг полуживот на елиминация от приблизително 6–7 дни (150–160 часа), почти четири пъти по-дълъг от този на варфарина. Това означава, че дори след като спрете приема на лекарството, неговият антикоагулантен ефект продължава още няколко дни или дори 2 седмици.

Странични ефекти на лекарството фенпрокумон (Маркумар)

При лечение с фенпрокумон са съобщавани следните нежелани реакции:

1. Кървене (хеморагия) — най-често срещаната нежелана реакция
2. Некроза на кожата (отмиране на тъкан)
3. Синдром на лилавите пръсти на краката
4. Обратима загуба на коса
5. Главоболие и гадене
6. Алергични кожни реакции (обриви, уртикария, дерматит)
7. Увреждане на черния дроб (хепатотоксичност).

По-долу обясняваме нежеланите реакции и ви даваме насоки как да ги избегнете или намалите.

1. Кървене (хеморагия)

Кървенето е прякото и неизбежно фармакологично последствие от антикоагулацията. Чрез потискане на производството на коагулационните фактори II, VII, IX и X лекарството фенпрокумон (Маркумар) нарушава коагулационната каскада на няколко места. Когато международното нормализирано съотношение (INR) се повиши над терапевтичния диапазон (обикновено 2,0–3,5, в зависимост от показанието), способността на кръвта да образува съсирек е толкова намалена, че дори незначителна травма — а понякога и без никаква травма — може да доведе до кървене. Най-често засегнати са стомашно-чревният тракт и пикочните пътища; най-опасната проява е интракраниалното кръвоизлив.

Кървене се наблюдава при около 15 % от хората, приемащи лекарства с фенопрокумон. Кървенето може да бъде под формата на незначителни кръвотечения от носа, синини или дори животозастрашаващо кръвоизлив в мозъка, стената на червата, надбъбречните жлези, плевралната кухина, перикарда или субдуралното пространство. Мащабно проучване, проведено в четири германски болници в периода 2000–2008 г., установи, че нежеланите лекарствени реакции, свързани с фенпрокумон, съставляват 12,4 % от всички хоспитализации поради нежелани лекарствени реакции. От 851 такива пациенти 85 % са били хоспитализирани поради кръвоизлив, най-често в стомашно-чревния тракт (482 пациенти), а 8 пациенти са починали вследствие на това.

За да предотвратите този страничен ефект, трябва:

• Редовно да проверявате INR и да го поддържате в предписания диапазон.
• Да информирате лекаря си за всички други лекарства, които приемате, включително лекарства без рецепта и хранителни добавки, тъй като много вещества (включително аспирин, нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВ) и някои антибиотици) значително повишават риска от кървене.
• Избягвайте храни и билкови добавки с антикоагулантно или антитромбоцитно действие, като чесън, джинджифил, гинко билоба и даншен.
• Поддържайте постоянен прием на витамин К чрез храната (съдържа се в зеленолистни зеленчуци като спанак, къдраво зеле и броколи). Резкото увеличаване или намаляване на приема на тези храни може да дестабилизира Вашия INR.
• Незабавно съобщавайте на Вашия лекар за всяко необичайно или продължително кървене, кръв в урината или изпражненията, или неочаквани синини.
• Ако приемате фенопрокумон и се налага да ви бъде извършена хирургична операция, лекарят ви ще трябва да преустанови приема на лекарството и да ви предпише преходна терапия с нискомолекулен хепарин (LMWH) до две седмици преди операцията.

2. Кожна некроза (варфарин/кумаринова некроза)

Кожната некроза е парадоксално и сериозно усложнение, което обикновено възниква в рамките на първите 3–4 дни след започването на приема на лекарството фенпрокумон (Маркумар). Въпреки че това лекарство е предназначено да намалява съсирването на кръвта, в началото то потиска протеин С и протеин S — два естествени антикоагулантни протеина, които зависят от витамин К — преди да намали ефективно прокоагулантните фактори. Този ефект създава преходно протромботично (прокоагулантно) състояние. При предразположени лица, особено при тези с вече съществуващ дефицит на протеин С или протеин S, в малките кръвоносни съдове, снабдяващи кожата, се образуват миниатюрни кръвни съсиреци (микротромби), които прекъсват кръвния поток и причиняват локализирана некроза на тъканите. Гърдите, седалището, бедрата и торсът са най-често засегнатите области.

Този страничен ефект е рядък и се наблюдава при приблизително 0,05% от хората, приемащи антикоагуланти от групата на кумарините. Той обаче е потенциално животозастрашаващ, ако прогресира до обширно унищожаване на тъкани, и може да наложи хирургично почистване на раната или, в тежки случаи, ампутация.

Как да предотвратите този страничен ефект:

• Ако е известно, че имате дефицит на протеин С или протеин S, или други тромбофилни нарушения, уведомете лекаря си, преди да започнете да приемате лекарства с фенпрокумон.
• Започването на терапията с ниска начална доза, съчетано с преходно лечение с хепарин (вместо да се започне с голяма начална доза), значително намалява риска, тъй като по този начин ще позволите на факторите на кръвосъсирването да намаляват по-постепенно, успоредно с протеин С и С.
• Ако през първите дни на терапията забележите болезнени, променени на цвят или незарастващи кожни лезии, потърсете спешна медицинска помощ. Ранното откриване и спирането на лекарството могат да предотвратят прогресирането до некроза на цялата дебелина на тъканта.
• За пациенти, при които е настъпило това усложнение, директните орални антикоагуланти (DOAC), като ривароксабан или апиксабан, а в някои случаи и дабигатран, са по-безопасни алтернативни лекарства.

3. Синдром на лилавите пръсти

Синдромът на лилавите пръсти се причинява от холестеролна микроемболия — малки фрагменти от богати на холестерол плаки, които се откъсват от стените на артериите (атероматозни плаки) и достигат до малките кръвоносни съдове на краката. Антикоагулантният ефект на фенпрокумона изглежда дестабилизира съществуващите артериални плаки, като освобождава тези холестеролни емболи. Емболите блокират кръвообращението в миниатюрните съдове, снабдяващи пръстите на краката, което води до характерно синьо-лилаво оцветяване на плантарната (подметковата) повърхност и страните на пръстите. Оцветяването избледнява при натиск и изчезва, когато краката се повдигнат.

Синдромът на лилавите пръсти обикновено се развива 3 до 8 седмици след започване на терапията с кумаринови антикоагуланти. В някои случаи той е обратим, ако се диагностицира навреме и лечението се преустанови; в други случаи може да прогресира до гангрена, изискваща ампутация.

Синдромът на лилавите пръсти е много рядък.

4. Обратима загуба на коса

Смята се, че косопадът, свързан с кумариновите антикоагуланти, е свързан с телогенния ефлувиум. Това е състояние, при което по-голям от нормалния дял от космените фоликули преждевременно навлизат в фазата на покой (телоген) на цикъла на растеж, което води до дифузно изпадане на косата. Механизмът, чрез който лекарството фенпрокумон предизвиква това състояние, не е напълно изяснен. Някои изследователи предполагат, че общата антикоагулантна активност на всички хепаринови и кумаринови лекарства нарушава микроциркулацията на космените фоликули; други изследователи смятат, че причината е пряк метаболитен ефект върху бързо делящите се клетки на фоликулите.

Косопадът не се наблюдава често и е обратим; косата ще порасне отново, след като спрете приема на лекарството.

5. Главоболие и гадене

Главоболието и гаденето са редки странични ефекти на лекарството фенпрокумон (Маркумар). Смята се, че гаденето, заедно с диарията, коремните спазми и анорексията, отразява прякото дразнещо действие на лекарството върху стомашно-чревния тракт.

Имайте предвид, че новопоявило се или внезапно силно главоболие при хора, приемащи фепрокумон, трябва да се вземе много на сериозно, тъй като то може да е признак за интракраниален кръвоизлив, а не за безобиден страничен ефект.

Трябва да приемате фенопрокумон заедно с храна или чаша вода, за да намалите стомашно-чревния дискомфорт. Ако гаденето или главоболието са упорити и ви причиняват неудобства, обсъдете с лекаря си дали е подходящо коригиране на дозата или преминаване към алтернативен антикоагулант.

6. Чернодробно увреждане (хепатотоксичност)

Чернодробното увреждане, причинено от фенпрокумон, се счита за идиосинкразично — което означава, че е непредсказуемо и не възниква като дозозависимо следствие от фармакологичното действие на това лекарство. Вместо това изглежда, че при някои лица то включва имунна или метаболитна реакция на свръхчувствителност. Черният дроб метаболизира фенпрокумон предимно чрез ензимите CYP2C9 и CYP3A4 и се счита, че реактивните метаболити, образувани по време на този процес, могат да предизвикат имуномедиирана атака срещу чернодробната тъкан. Увреждането може да варира от холестатично (запушване на жлъчния поток) до хепатоцелуларно (клетъчна смърт). Важно е да се отбележи, че изглежда съществува кръстосана чувствителност между фенпрокумон и варфарин — хората, при които се развива чернодробно увреждане от едното лекарство, могат да реагират по подобен начин, ако преминат към другото лекарство. Началото на чернодробното увреждане при приема на фенпрокумон може да бъде забавено с няколко месеца.

Чернодробно увреждане се наблюдава при приблизително 0,2% от хората, приемащи лекарството фенпрокумон (Маркумар).

Кои лица не трябва да приемат фенкпрокумон (Маркумар)?

Фенпрокумон е противопоказан (не трябва да се използва) при следните групи пациенти, тъй като рисковете явно надвишават потенциалните ползи.

Бременни жени. Фенпрокумон преминава свободно през плацентарната бариера и може да причини фетален варфаринов синдром (наричан още кумаринова ембриопатия) през първия триместър — включително аномалии на лицето, костни дефекти, аномалии на очите и интелектуална недостатъчност. През втория и третия триместър лекарството може да предизвика фетално кръвоизлив, включително интракраниално кървене, и се свързва с фетална смърт.

Пациенти с активни или високорискови състояния, свързани с кървене. При пациенти със състояния, свързани с кървене, тежка кървеща диатеза (склонност към необичайно кървене), пептични язви, аортни или мозъчни аневризми, бактериален ендокардит, или при пациенти, които наскоро са претърпели мозъчна или очна операция, антикоагулантният ефект на фенпрокумона може да превърне вече опасната склонност към кървене в животозастрашаващо кръвоизлив.

Пациенти с тежко чернодробно заболяване. Тъй като лекарството фенпрокумон се метаболизира в черния дроб и действа чрез потискане на произвежданите от черния дроб фактори на кръвосъсирването, тежкото чернодробно увреждане създава опасен двоен риск: лекарството не се елиминира правилно (което води до натрупване и токсичност), а вече увреденият черен дроб произвежда още по-малко фактори на кръвосъсирването, което драстично увеличава риска от неконтролирано кървене.

Пациенти с дефицит на протеин С или протеин S. Пациентите с дефицит на протеин С или протеин С са изложени на значително повишен риск от развитие на кумарин-индуцирана некроза на кожата при започване на терапията, поради преходното протромботично състояние, което възниква през първите дни на лечението.