Докато вирусът COVID-19 е относително бавен еволютор, някои скорошни мутации са оказали значително въздействие. Няколко от тези мутации са в рецептор-свързващия домен в протеина на вируса – тази част, която позволява на вируса да се свърже с човешките клетки. Международен изследователски екип е изследвал една от мутациите и е установил, че при лабораторни тестове той позволява на вируса да избягва части от имунната система, като същевременно запазва заразността на по-ранни щамове. Въпреки че е загрижено, няма доказателства, че мутацията позволява на вируса да избяга напълно от контрола от имунната система. Това обаче означава, че бъдещите терапии ще трябва да вземат предвид увеличените шансове за резистентност.
Международен екип от изследователи е характеризирал ефекта и молекулярните механизми на промяна на аминокиселината в протеина SARS-CoV-2 Spike N439K. Вирусите с тази мутация са често срещани и бързо се разпространяват по целия свят. Рецензираната версия на изследването се появява на 28 януари в списанието Клетка.
Изследователите установиха, че вирусите, носещи тази мутация, са подобни на вируса от див тип по своята вирулентност и способност да се разпространяват, но могат да се свържат по-силно с рецептора на човешкия ангиотензин конвертиращ ензим 2 (ACE2). Важно е, че изследователите показват, че тази мутация дава резистентност към серумни антитела на някои индивиди и срещу много неутрализиращи моноклонални антитела, включително такова, което е част от лечение, разрешено за спешна употреба от Американската администрация по храните и лекарствата.
„Това означава, че вирусът има много начини да промени имунодоминантния домейн, за да избегне имунитета, като същевременно запазва способността да заразява и причинява болести“, казва старши автор Gyorgy Snell, старши директор на структурната биология в Vir Biotechnology. „Значителна констатация от тази статия е степента на вариабилност, открита в имунодоминантния рецепторен свързващ мотив (RBM) върху протеина на шип.“
Въпреки че наскоро възникналият вариант на Обединеното кралство, B.1.1.7, и южноафриканският вариант, B.1.351, привлякоха повече внимание към днешна дата, мутацията N439K е втората най-често срещана в рецептор-свързващия домейн (RBD). Мутацията N439K е открита за първи път в Шотландия през март 2020 г. и оттогава втори род (B.1.258) се появява независимо в други европейски страни, който до януари 2021 г. е открит в повече от 30 страни по света.
Клетъчното проучване също съобщава за рентгеновата кристална структура на N439K RBD. „Нашият структурен анализ показва, че тази нова мутация въвежда допълнително взаимодействие между вируса и ACE2 рецептора“, казва Снел. „Еднократна промяна на аминокиселината (аспарагин към лизин) позволява образуването на нова точка на контакт с ACE2 рецептора, в съответствие с измереното двукратно увеличение на афинитета на свързване. Следователно, мутацията едновременно подобрява взаимодействието с вирусния рецептор АСЕ2 и избягва медиирания от антитела имунитет. “
След като изследователите установиха, че мутацията N439K не променя репликацията на вируса, те проучиха дали позволява избягване на медииран от антитела имунитет чрез анализ на свързването на повече от 440 проби от поликлонални серуми и повече от 140 моноклонални антитела от възстановени пациенти. Те установиха, че свързването на част от моноклоналните антитела и серумните проби са значително намалени от N439K. Важното е, че мутацията N439K позволи на псевдовирусите да се противопоставят на неутрализацията от моноклонално антитяло, което е одобрено от FDA за спешна употреба като част от коктейл с две антитела. Един от начините за заобикаляне на този проблем, казват изследователите, може да бъде използването на антитела, които са насочени към силно консервирани сайтове в RBD. „Вирусът се развива на множество фронтове, за да се опита да избегне отговора на антителата“, казва Снел.
Той отбелязва, че едно от предизвикателствата при изучаването на вариантите на SARS-CoV-2 е ограниченото количество секвениране, което в момента се прави като цяло: регистрирани са над 90 милиона случая на COVID-19 и са секвенирани само около 350 000 варианта на вируса. “Това е само 0,4% – само върхът на айсберга”, казва той. „Това подчертава необходимостта от широко наблюдение, подробно разбиране на молекулярните механизми на мутациите и от разработването на терапии с висока бариера за устойчивост срещу варианти, циркулиращи днес, и такива, които ще се появят в бъдеще.“
###
Това проучване е проведено в сътрудничество с професорите Ема Томсън, Дейвид Робъртсън и техните екипи в Центъра за изследване на вирусите MRC-University of Glasgow, с принос от няколко допълнителни изследователски групи и консорциума COG-UK.
.
Discussion about this post