Кой е Алфред Л. Голдбърг?

Алфред „Фред“ Голдбърг, Доктор, (роден 1942 г.) е американски клетъчен биолог-биохимик и професор в Харвардския университет. Основните му открития се отнасят до механизмите и физиологичното значение на разграждането на протеини в клетките. Широко въздействие оказа демонстрацията на лабораторията му, че всички клетки съдържат път за селективно елиминиране на неправилно сгънати протеини, откритията му за ролята на протеазомите в този процес и на ензимните системи, катализиращи разграждането на протеините в бактериите, изясняването на механизмите за мускулна атрофия и ролята на протеазомите в представянето на антигена на имунната система и въвеждането му на протеазомни инхибитори сега се използват широко като изследователски инструменти и при лечението на рак на кръвта.

Изследователска кариера на д-р Алфред Голдбърг

През 60-те години, когато Голдбърг започва изследователската си кариера, има изключително малък интерес към разграждането на протеините. Въпреки това, като аспирант, Голдбърг показа, че загубата на мускулна маса при денервация или гладуване се дължи главно чрез ускоряване на разграждането на протеините. Като асистент той решава да се съсредоточи върху тази пренебрегвана област и ранните му проучвания върху Е. coli и ретикулоцитите първо показват, че клетките бързо разграждат неправилно сгънатите протеини, възникващи чрез мутации и грешки в синтеза на протеини. Тези проучвания за първи път дефинират много от ключовите характеристики на вътреклетъчното разграждане на протеини, особено неговата роля в контрола на качеството на протеините при елиминиране на склонните към агрегация протеини и неговата потребност от метаболитна енергия (АТФ).

По това време се смяташе, че лизозомата е единственото място за разграждане на протеини в клетките. През 1977 г. обаче неговата лаборатория демонстрира, че бързото разграждане на неправилно сгънати протеини в ретикулоцитите се катализира от нелизозомна, АТР-зависима система, която сега се нарича Убиквитин протеазомна система. Основните изследвания на Hershko, Ciechanover и Irwin Rose върху тези препарати разкриха ролята на убиквитинацията при маркирането на такива протеини за разграждане. Едновременно с това Голдбърг и колегите му откриват, че разграждането на протеини в бактериите, в които липсва убиквитин и митохондриите, включва нов тип ензим, АТФ, хидролизиращ протеазни комплекси (протеаза Lon / La, ClpAP, HslUV). Те продължиха да описват своите нови механизми и индукция в стресови състояния
През 1987 г. неговата лаборатория и Rechsteiner’s описват много по-големия ATP-зависим протеолитичен комплекс, който разгражда убиквитинираните протеини в ретикулоцитите. Той го нарече 26S протеазома, за да го различи от по-малката частица, която той нарече 20S протеазома и която те по-късно показаха, че включва протеолитичната активност на 26S комплекса. Последващите им проучвания дефинират много от новите биохимични характеристики на протеазомата, особено нейния АТР-зависим механизъм, пептидни продукти и клетъчни функции. Неотдавнашните им изследвания показват, че клетъчните темпове на разграждане се контролират отчасти чрез регулиране на 26S протеазомната активност, включително от протеинкинази.

От голямо научно и медицинско въздействие е разработката в неговата лаборатория на протеазомни инхибитори, които блокират разграждането в клетките. В сътрудничество с малка биотехнологична компания (Myogenics / Proscript), която той основава, те представят през 1994 г. инхибитора MG132, който се използва в много хиляди публикации и дава възможност за значителен напредък в знанията за значението на разграждането на протеините. При въвеждането на тези инхибитори те показаха, че протеазомата е основното място за разграждане на протеини в нормалните клетки, критично е за активиране на възпалителните реакции и е източникът на повечето антигенни пептиди, представени на повърхностни молекули MHC клас 1, което е критично за имунната система защита срещу вируси и рак. Неговото дългогодишно сътрудничество с Кен Рок допълнително изясни този процес, идентифицира уникалните свойства на протеазомите в имунните тъкани и определи ролята на клетъчните пептидази (особено ERAP1) при по-нататъшната обработка на протеазомни продукти, така че те да се поберат в молекулите на MHC клас 1. Най-важното е, че усилията на Goldberg инициират разработването от компанията на протеазомен инхибитор Bortezomib / Velcade, който се използва в цял свят за лечение на често срещания хематологичен рак, множествена миелома. Понастоящем над 600 000 пациенти са лекувани с протеазомни инхибитори, които удължават продължителността на живота им и подобряват качеството им на живот.

Друга област, в която лабораторията на Голдбърг има основен принос, се отнася до клетъчните механизми на мускулна атрофия. Неговата лаборатория първо идентифицира фактори, които потискат разграждането на мускулните протеини (напр. Инсулин) или го усилват (напр. Отпадане, ракова кахексия) и впоследствие показва, че различни видове загуба на мускули се случват чрез транскрипция на общ набор от гени, свързани с атрофията (атрогени ). Те също така идентифицираха критичния транскрипционен фактор, задействащ тази програма за атрофия (FoxO3), и изясниха механизмите, които разглобяват съкратителния апарат на мускулите по време на атрофия.

Образование и кариера на д-р Алфред Голдбърг

Голдбърг е роден през 1942 г. в Провиденс, РИ и е завършил Харвардския колеж през 1963 г. Magna Cum Laude по биохимични науки (където е направил изследването на своята чест в лабораторията на Джеймс Уотсън). След това прекарва една година като стипендиант на Чърчил в университета в Кеймбридж, където учи физиология, преди да стане студент по медицина в Харвард. След две години той се прехвърля в Харвардското висше училище и през 1968 г. получава докторска степен по физиология за изследвания в лабораторията на Х. М. Гудман. След това се присъединява към факултета в Харвардското медицинско училище и става 1977 г. редовен професор по физиология, а от 1993 г. професор по клетъчна биология. Той също така е имал гостуващи професури в Калифорнийския университет (Бъркли) (1976), Института Пастьор (Париж) (1995) и Университета Кеймбридж (Сейнт Джонс Колидж) (2012).

Професионални отличия на д-р Алфред Голдбърг

• Член на Американската академия за изкуства и науки (2005)
• Член на Националната медицинска академия (2009)
• Член на Националната академия на науките (2015)
• Член на Американското физиологично общество (2015)
• Почетен DSc. Степен Училище по биология на Уотсън (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Почетен DSc. Степен Маастрихтски университет (Холандия) (2011)
• Почетен DSc. Университет в Барселона (Испания) (2014)
• Награда на Университета Новартис-Дрю за биохимични науки (с Т. Маниатис и А. Варшавски) (1998)
• Награда Knobil за медицински изследвания (Университет по медицина в Тексас, 2007)
• Награда Габай за биотехнологии и медицина (Университет Брандейс, 2008)
• Награда „Уорън Алперт“, Харвардско медицинско училище (с Дж. Адамс, К. Андерсън, П. Ричардсън) (2012)
• Награда на Ърнест Бютлер за фундаментални науки, Американско общество по хематология (2015)
• Награда Пасано за медицински изследвания (Университет Джон Хопкинс, 2021)
• Симпозиум в чест на д-р Голдбърг „Пионерски принос за мускулния метаболизъм“, Общество Кахексия (Чикаго, 2004)
• Симпозиум на тема „Модификация и разграждане на протеини“ в чест на 65-ия рожден ден на д-р Голдбърг, Китайска академия по медицински науки (Пекин, 2007)

Семейство

От 1970 г. проф. Голдбърг е женен за д-р Джоан Хелперн Голдбърг, лекар (хематолог). Те имат две деца, Арън Голдбърг, известен джаз пианист, и Джули Б. Голдбърг, софтуерен инженер.

Влиятелни публикации на д-р Алфред Голдбърг

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Разтворима ATP-зависима протеолитична система, отговорна за разграждането на анормални протеини в ретикулоцитите. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 г. януари; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Продуктът на гена lon (capR) в Escherichia coli е АТР-зависимата протеаза, протеаза La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 август; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L и Goldberg AL. АТФ играе две различни роли в разграждането на протеините в ретикулоцитите, едната изисква и едната е независима от убиквитин. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA и Goldberg AL. Производството на анормални протеини в Е. coli стимулира транскрипцията на lon и други гени на топлинен шок. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Демонстрация на две различни протеази с високо молекулно тегло в заешки ретикулоцити, една от които разгражда конюгатите на убиквитин. J Biol Chem. 1987 г., 25 февруари; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli съдържа разтворима ATP-зависима протеаза (Ti), различна от протеаза La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 август; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Гама-интерферонът и експресията на MHC гени регулират пептидната хидролиза чрез протеазоми. Природа. 1993 г. 16 септември; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Инхибиторите на протеазомата блокират разграждането на повечето клетъчни протеини и генерирането на пептиди, представени върху MHC клас I молекули. Клетка. 1994 г., 9 септември; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL и Maniatis T. Пътят на убиквитин-протеазома е необходим за обработка на протеина-прекурсор NFkB1 и активирането на NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Функции на протеазомата в антигенното представяне. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Рок KL, Goldberg AL. Разграждане на клетъчни протеини и генериране на MHC клас I-представени пептиди. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Голдбърг АЛ. Разработване на протеазомни инхибитори като изследователски инструменти и лекарства против рак. J Cell Biol. 2012 г. 12 ноември; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Структура и функции на 20S и 26S протеазомите. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Докинг на карбоксилните краища на протеазомните АТФази в алфа пръстена на 20S протеазома отваря портата за влизане на субстрата. Мол клетка. 2007 г., 7 септември; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. АТФ се свързва с протеазомни АТФази по двойки с отчетливи функционални ефекти, което предполага подреден реакционен цикъл. Клетка. 2011 г., 18 февруари; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Механизми на загуба на мускули. Ролята на пътеката убиквитин-протеазома. N Engl J Med. 1996 г. 19 декември; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Множество видове атрофия на скелетните мускули включват обща програма за промени в генната експресия. FASEB J. 2004 г. януари; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Транскрипционните фактори на Foxo индуцират свързаната с атрофия убиквитин лигаза атрогин-1 и причиняват атрофия на скелетните мускули. Клетка. 2004 30 април; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Мускулно разхищение при болести: молекулярни механизми и обещаващи терапии. Nat Rev Drug Discov. 2015 януари; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV и Goldberg, AL. индуцираното от сАМР фосфорилиране на 26S протеазомата подобрява нейната функция и разграждането на неправилно сгънатите протеини. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2015 декември 29; 112 (52): E716-85. Дой 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Протеазомите се активират бързо от различни хормони и физиологични състояния, които повишават сАМР и предизвикват фосфорилиране на Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP чрез PKG активира 26S протеазоми и засилва разграждането на протеините, включително тези, които причиняват невродегенеративни заболявания. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.