Ракът на гърдата е най-често диагностицираният вид рак при жените в световен мащаб. Често задаван въпрос е дали ракът на гърдата е „генетичен“. Кратният отговор е: да и не. Макар че всички видове рак, на фундаментално ниво, се дължат на генетични промени в клетките, само около 5–10% от случаите на рак на гърдата се причиняват от наследствени (генетични) мутации. Останалите 90–95% от случаите възникват в резултат на придобити (соматични) мутации, натрупани през целия живот поради фактори, свързани с околната среда, хормоните и начина на живот.
Тази статия обяснява ролята на генетиката при рака на гърдата, представя ключови данни и дава насоки за генетичното тестване и управлението на риска.
Какво означава „генетичен“?
Когато хората питат „Генетичен ли е ракът на гърдата?“, обикновено имат предвид едно от двете неща:
- Наследствен: Предадена ли е анормална генна мутация от родител?
- Соматичен/придобит: Възникнали ли са мутации в клетките на гърдата през живота на човек?
Отговорът е: и двете са верни, но в много различни пропорции. Разбирането на тази разлика е от решаващо значение за оценката на риска, превенцията и решенията за лечение.
Всички видове рак възникват в резултат на генетични мутации — промени в ДНК последователността на клетките. Наследственият рак на гърдата обаче се отнася конкретно до мутации, които са налице във всяка клетка на тялото от раждането и могат да бъдат предадени на потомството.
Глобална статистика
Ракът на гърдата е сериозно глобално здравно бреме:
| Статистика | Данни | Източник/Година |
| Нови случаи в световен мащаб годишно | ~2,3 милиона | СЗО, 2022 |
| Смъртни случаи в световен мащаб годишно | ~670 000 | СЗО, 2022 |
| Риск през целия живот за жените | ~1 на 8 (12,9%) | NCI SEER, 2023 |
| Риск през целия живот за мъжете | ~1 на 833 | NCI SEER, 2023 |
| % от всички нови диагнози за рак (жени) | ~31% | ACS, 2024 |
| 5-годишна преживяемост (всички стадии) | ~91% | ACS, 2024 |
| 5-годишна преживяемост, локализиран стадий | ~99% | NCI, 2023 |
| 5-годишна преживяемост, метастатичен стадий | ~31% | NCI, 2023 |
Съотношение между наследствен рак на гърдата и спорадичен рак на гърдата
Забележка: „Семейните“ случаи могат да имат неидентифицирани генетични или общи фактори на околната среда.
Наследственият компонент: Ключови гени
1. BRCA1 и BRCA2 – най-известните гени за рак на гърдата
Гените BRCA1 (ген за рак на гърдата 1) и BRCA2 са идентифицирани съответно през 1994 и 1995 г. Това са тумор-супресорни гени — обикновено те помагат за възстановяването на увредената ДНК. Когато една копия на гена е мутирала (наследена), клетката губи защитата си срещу неконтролиран растеж.
| Ген | Хромозомно местоположение | Риск от рак на гърдата през целия живот | Разпространение на патогенни варианти в популацията |
| BRCA1 | Хромозома 17q21 | 55–72% | ~1 на 400–500 |
| BRCA2 | Хромозома 13q12 | 45–69% | ~1 на 400–500 |
| Общо население | – | ~12–13% | – |
Кумулативен риск от рак на гърдата по възраст — носители на гена BRCA1/2 спрямо общата популация
| Възраст | Носител на гена BRCA1 | Носител на гена BRCA2 | Общо население |
| 30 | 3–5% | 2–3% | 0,4% |
| 40 | 20–25% | 12–18% | 1,5% |
| 50 | 40–50% | 28–38% | 3,9% |
| 60 | 55–65% | 40–55% | 7,1% |
| 70+ | 60–72% | 45–69% | 12,5% |
(Адаптирани данни от Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; данни от NCI SEER)
2. Други гени с висок и умерен риск
Освен BRCA1/2, няколко други гена водят до повишен риск:
| Ген | Синдром/асоциация | Относително увеличение на риска от рак на гърдата | Бележки |
| BRCA1 | Наследствен рак на гърдата и яйчниците (HBOC) | 4–8× | Този ген също увеличава риска от рак на яйчниците. |
| BRCA2 | HBOC | 3–6× | Този ген също увеличава риска от рак на гърдата при мъжете. |
| TP53 | Синдром на Ли-Фраумени | Много висок (~85% през целия живот) | Този ген е рядък, засяга множество видове рак. |
| PALB2 | — | 3–4× | Вторият най-висок риск след BRCA1/2 |
| CHEK2 | — | 2–3× | По-често срещано; умерен риск |
| ATM | Атаксия-телеангиектазия | 2–3× | Носителите на хетерозиготния ген са изложени на повишен риск. |
| CDH1 | Наследствен дифузен рак на стомаха | ~40–60% през целия живот | Подтип лобуларен рак на гърдата |
| PTEN | Синдром на Коуден | ~67–85% през целия живот | Редки; множествени хамартоми |
| STK11 | Синдром на Пейц-Йегерс | ~32–54% през целия живот | Редки; налице са и стомашно-чревни полипи |
| RAD51C/D | Спектър на HBOC | ~2–3× | Също свързан с рак на яйчниците |
Принос на известни гени към наследствения рак на гърдата
(Адаптирани данни от Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Как се наследява наследственият рак на гърдата?
Повечето случаи на наследствен рак на гърдата следват автозомно-доминантен модел на наследяване, което означава, че:
- Мутация в една копия на гена е достатъчна, за да увеличи значително риска
- Всяко дете на носител на гена има 50% шанс да наследи мутацията
- Мутациите могат да бъдат наследени от всеки от родителите (баща или майка)
- Мъжете, които са носители на BRCA2 мутации, имат повишен риск от рак на гърдата (~6–8% през целия живот) и рак на простатата.
Автозомно-доминантен модел на наследяване
B = мутирал алел (доминантен, свързан с риск); b = нормален алел
Спорадичният компонент: Ненаследствени причини
По-голямата част от всички случаи на рак на гърдата (90–95%) са спорадични, което означава, че се развиват без наследствена генна мутация; вместо това, промените в ДНК, предизвикващи рак, се натрупват в клетките на гърдата през целия живот на човека.
Всяко клетъчно деление носи малък риск от грешка при репликацията, оценен на приблизително 0,64 мутации на деление, и в продължение на десетилетия тези грешки могат да засегнат гени, които регулират клетъчния растеж, оцеляването и геномната стабилност. Най-често мутиращият ген при спорадичния рак на гърдата е PIK3CA, променен в ~35–40% от случаите, който хиперактивира сигналния път, който насърчава оцеляването и пролиферацията на клетките. TP53 – критичен пазител на целостта на ДНК – е нарушен в приблизително 30–35% от случаите и е особено често срещан при най-агресивния подтип на тумора.
Освен соматичните мутации, широк спектър от външни и хормонални фактори модулира риска от възникване и утвърждаване на тези мутации. Възрастта е най-силният рисков фактор: жените над 60 години са изложени на около 8–10 пъти по-висок риск от рак на гърдата в сравнение с жените под 40 години, което отразява натрупването на клетъчни увреждания с течение на времето. Хормоналната експозиция значително увеличава риска: комбинираната хормонозаместителна терапия повишава риска с 1,2–1,8 пъти, продължителната естрогенна стимулация от ранна менархе или късна менопауза добавя допълнителен риск, а обратно, ранната първа бременност и кърменето осигуряват умерена защита. Консумацията на алкохол, затлъстяването след менопаузата, високата мамографска плътност на гърдите (~2× риск), облъчването на гърдите (2–4× риск) и заседналият начин на живот увеличават риска независимо един от друг.
От решаващо значение е, че генетичната предразположеност и факторите на околната среда не действат изолирано – те взаимодействат, което означава, че дори носителите на генни варианти с умерен риск могат значително да повишат риска през целия си живот чрез променяеми фактори на начина на живот.
Генетично тестване: Кой трябва да се тества?
Генетично консултиране и тестване се препоръчват за лица, които имат:
- Рак на гърдата, диагностициран на възраст ≤50 години
- Тройно-негативен рак на гърдата на всяка възраст
- Два първични рака на гърдата (двустранен или два отделни първични тумора)
- Рак на гърдата при мъже
- Рак на яйчниците, рак на маточните тръби или първичен перитонеален рак на всяка възраст
- Роднина от първа или втора степен с известен BRCA1/2 или друг патогенен вариант
- Ашкеназски еврейски произход + рак на гърдата, рак на яйчниците или рак на панкреаса при пациента или роднина
- Трима или повече близки роднини с рак на гърдата и/или свързани с него ракови заболявания.
Видове тестове
| Вид тест | Какво открива | Бележки |
| Секвениране на един ген | Само BRCA1 или BRCA2 | Използва се, когато в семейството е известна конкретна мутация |
| Мултигенен панел (25–80 гена) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2 и др. | Най-често използван днес |
| Полигенен рисков индекс (PRS) | Комбинира над 300 често срещани варианта | Този тест прогнозира риска на популационно ниво |
| Геномно тестване на тумора (соматично) | Мутации само в туморната тъкан | Използва се за вземане на решения за лечение, а не за наследствен риск |
| Течна биопсия | Циркулираща туморна ДНК | Използва се за мониторинг, а не за първоначална диагноза |
Какво означават резултатите от теста?
| Резултат | Значение | Действие |
| Положителен (открит патогенен вариант) | Потвърден значително повишен риск | Засилено наблюдение, обмислете намаляване на риска |
| Отрицателен (не е открита мутация, силна фамилна анамнеза) | Не е открита мутация в тестваните гени; остава известен риск | Продължете въз основа на фамилната анамнеза и клиничната оценка |
| Вариант с неясна значимост (VUS) | Намерена е генна промяна, неизвестно клинично въздействие | Засега третирайте като отрицателен резултат; проверете отново след 1–2 години |
| Истински отрицателен (отрицателен в семейство с известна мутация) | Не е наследил семейната мутация | Връщане към средния популационен риск |
Носителите на мутации с висок риск обикновено се лекуват първо с засилено наблюдение, включващо редовни МРТ, мамография и мониторинг за рак на яйчниците, започващ в ранна зряла възраст.
Нехирургичното намаляване на риска е възможно чрез медикаменти, като тамоксифенът понижава риска от рак на гърдата при жени в пременопауза, а ароматазните инхибитори осигуряват още по-голямо намаляване при жени в постменопауза.
Профилактичната хирургия предлага най-значителна защита, като мастектомията намалява риска от рак на гърдата с до 95%, а отстраняването на яйчниците и маточните тръби намалява както риска от рак на яйчниците, така и този от рак на гърдата.
Изборът на стратегия зависи от индивидуалния риск, плановете за живота и личния избор и трябва да се направи съвместно с мултидисциплинарен медицински екип.
Обобщение
Ракът на гърдата е генетичен в най-широкия смисъл – всички случаи в крайна сметка се дължат на мутации в гени, които контролират клетъчния растеж и репарацията на ДНК. Но само около 5–10% от всички случаи са наследствени, което означава, че заболяването се причинява от наследствена мутация в зародишната линия, като например мутации в гените BRCA1, BRCA2, PALB2 или CHEK2. Останалите 90–95% възникват в резултат на соматични мутации, натрупани през целия живот под влиянието на възрастта, хормоните и начина на живот. Освен отделните гени с висок риск, стотици често срещани генетични варианти с ниска пенетрантност допринасят кумулативно за риска на даден индивид.
За лица с подозрителна лична или фамилна анамнеза генетичното тестване може да идентифицира мутации, които изискват действие, и да отвори пътя към редица стратегии за намаляване на риска – от засилено наблюдение и химиопревенция до хирургична интервенция за намаляване на риска, които могат драстично да променят изхода. В крайна сметка рискът от рак на гърдата се определя от взаимодействието между наследствената генетика, придобитите мутации и факторите на околната среда.
Референтни документи
- Kuchenbaecker KB et al. (2017). Рискове от рак на гърдата, яйчниците и контралатералната гърда при носители на BRCA1 и BRCA2 мутации. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Antoniou A et al. (2003). Средни рискове от рак на гърдата и яйчниците, свързани с BRCA1 или BRCA2 мутации, открити в серии от случаи, неселекционирани по фамилна анамнеза. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
- Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Значението на мутациите в гените BRCA1 и BRCA2 за развитието на рак на гърдата. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
- Slavin TP и др. (2017). Ролята на гените, свързани с наследствен риск от рак, в популационно проучване на рака на гърдата. JCO Precision Oncology.
- Michailidou K et al. (2017). Асоциативен анализ идентифицира 65 нови локуса на риск за рак на гърдата. Nature, 551:92–94.
- Американско онкологично дружество. (2024). Факти и цифри за рака на гърдата 2024. Атланта: ACS.
- База данни SEER на Националния институт по рака. (2023). Статистически факти за рака: Рак на гърдата при жените.
- Световна здравна организация. (2022). Информационен бюлетин за рака на гърдата.
- Клинични насоки за онкологична практика на NCCN. (2024). Оценка на генетичен/фамилен висок риск: рак на гърдата, яйчниците и панкреаса. Версия 3.2024.
- Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Фаза II проучване на олапариб при метастатичен рак на гърдата и мутации в гени, свързани с хомологична рекомбинация. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.
Discussion about this post