PD-1 и PD-L1 инхибитори

Какво представляват PD-1 инхибиторите и PD-L1 инхибиторите?

PD-1 инхибиторите и PD-L1 инхибиторите са група от противоракови лекарства, инхибитори на контролни точки, които блокират активността на PD-1 и PDL1 протеини на имунната контролна точка, присъстващи на повърхността на клетките. Инхибиторите на имунните контролни точки се появяват като първоначално лечение за няколко вида рак.

PD-1 и PD-L1 инхибиторите действат, за да инхибират асоциирането на програмиран лиганд за смърт 1 (PD-L1) с неговия рецептор, програмиран протеин на клетъчна смърт 1 (PD-1). Взаимодействието на тези протеини на клетъчната повърхност участва в потискането на имунната система и възниква след инфекция, за да се ограничи убиването на странични клетки гостоприемници и да се предотврати автоимунно заболяване. Този имунен контролен пункт е активен и по време на бременност, след тъканни алотрансплантати и при различни видове рак.

История

Концепцията за блокиране на PD-1 и PD-L1 за лечение на рак е публикувана за първи път през 2001 г. Фармацевтичните компании започват опити да разработят лекарства за блокиране на тези молекули и първото клинично изпитване започва през 2006 г. за оценка на ниволумаб. Към 2017 г. са проведени повече от 500 клинични проучвания, включващи PD-1 и PD-L1 инхибитори при повече от 20 000 пациенти. До края на 2017 г. PD-1 / PD-L1 инхибиторите бяха одобрени за лечение на девет форми на рак.

Ракова имунотерапия

В състояние на раково заболяване взаимодействието на PD-L1 върху туморните клетки с PD-1 на Т-клетка намалява сигналите за функциониране на Т-клетките, за да предотврати атаката на имунната система от туморните клетки. Използването на инхибитор, който блокира взаимодействието на PD-L1 с PD-1 рецептора, може да попречи на рака да избегне имунната система по този начин. Няколко PD-1 и PD-L1 инхибитори са изпитани в клиниката за използване при напреднал меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, бъбречно-клетъчен карцином, рак на пикочния мехур и ходжкинов лимфом, наред с други видове рак.

Изглежда, че имунотерапията с тези инхибитори на имунната контролна точка намалява туморите при по-голям брой пациенти в по-широк кръг от видове тумори и е свързана с по-ниски нива на токсичност в сравнение с други имунотерапии с трайни реакции. Въпреки това, de-novo и придобитата резистентност все още се наблюдават при голяма част от пациентите. Следователно PD-L1 инхибиторите се считат за най-обещаващата категория лекарства за много различни видове рак.

Не всички пациенти реагират на PD-1 / PD-L1 инхибитори. FDA одобри няколко анализа за измерване на нивото на PD-L1, експресиран от туморни клетки, за да се предскаже вероятността за отговор на инхибитор. Установено е, че нивата на PD-L1 са силно предсказващи за отговора. По-високата мутационна тежест също предсказва отговора на анти-PD-1 / PD-L1 агенти.

PD-1 и PD-L1 инхибиторите са тясно свързани с CTLA4 (цитотоксични Т-лимфоцити-асоцииран протеин 4) инхибитори, като ипилимумаб. PD-1 и CTLA-4 се експресират върху активирани Т клетки, но в различни фази на имунния отговор.

Настоящите клинични проучвания оценяват лекарства против PD-1 и PD-L1 в комбинация с други лекарства за имунотерапия, блокиращи LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 и ICOS.

Терапевтични средства

PD-1

Пембролизумаб (по-рано MK-3475 или ламбролизумаб, Keytruda) е разработен от Merck и за първи път одобрен от Администрацията по храните и лекарствата през 2014 г. за лечение на меланом. По-късно е одобрен за метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб и плоскоклетъчен карцином на главата и шията. През 2017 г. той стана първото лекарство за имунотерапия, одобрено за употреба въз основа на генетичните мутации на тумора, а не на мястото на тумора. Показано е, че пациентите с по-висока несинонимна мутационна тежест в туморите си реагират по-добре на лечението. Доказано е, че процентът на обективния им отговор и преживяемостта без прогресия са по-високи, отколкото при пациенти с ниска несинонимна мутационна тежест.

Ниволумаб (Opdivo) е разработен от Bristol-Myers Squibb и за първи път одобрен от FDA през 2014 г. за лечение на меланом. По-късно е одобрен за плоскоклетъчен рак на белия дроб, бъбречно-клетъчен карцином и лимфом на Ходжкин.

Cemiplimab (Libtayo) е разработен от Regeneron Pharmaceuticals и за първи път одобрен от FDA през 2018 г. за лечение на кожен плоскоклетъчен карцином (CSCC) или локално напреднал CSCC, които не са кандидати за лечебна хирургия или лечебно облъчване.

Експериментално

Понастоящем се разработват много PD-1 инхибитори:

• JTX-4014 от Jounce Therapeutics От 2020 г. влезе във фаза I на изпитване
• Спартализумаб (PDR001) е PD-1 инхибитор, разработен от Novartis за лечение както на солидни тумори, така и на лимфоми, който от 2018 г. е влязъл в изпитвания фаза III.
• Camrelizumab (SHR1210) е анти-PD-1 моноклонално антитяло, въведено от Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., което наскоро получи условно одобрение в Китай за лечение на рецидивирал или рефрактерен класически лимфом на Ходжкин.
• Sintilimab (IBI308), човешко анти-PD-1 антитяло, разработено от Innovent и Eli Lilly за пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).
• Тислелизумаб (BGB-A317) е хуманизирано IgG4 анти-PD-1 моноклонално антитяло в основни клинични изпитвания фаза 3 и фаза 2 при солидни тумори и хематологични ракови заболявания.
• Toripalimab (JS 001) е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло срещу PD-1 в процес на клинично изследване.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) е хуманизирано моноклонално антитяло срещу PD-1, изследвано от GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло, разработено от Incyte и MacroGenics.
• AMP-224 от AstraZeneca / MedImmune и GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) от AstraZeneca

PD-L1

Атезолизумаб (Tecentriq) е напълно хуманизирано IgG1 (имуноглобулин 1) антитяло, разработено от Roche Genentech. През 2016 г. FDA одобри атезолизумаб за уротелиален карцином и недребноклетъчен рак на белия дроб.

Авелумаб (Bavencio) е напълно човешко IgG1 антитяло, разработено от Merck Serono и Pfizer. Avelumab е одобрен от FDA за лечение на метастатичен карцином на меркел-клетки. Не успяха клинични проучвания фаза III за рак на стомаха.

Дурвалумаб (Imfinzi) е напълно човешко IgG1 антитяло, разработено от AstraZeneca. Дурвалумаб е одобрен от FDA за лечение на уротелиален карцином и нерезектабилен недребноклетъчен рак на белия дроб след химиорадиация.

Експериментално

Най-малко два PD-L1 инхибитора са в експериментална фаза на развитие.

• KN035 е единственото PD-L1 антитяло с подкожна формулировка, което в момента е под клинични оценки в САЩ, Китай и Япония
• CK-301 от Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 е 29-мерен пептид като първият пептичен PD-1 / PD-L1 инхибитор, разработен от Aurigene и Laboratoires Pierre Fabre, който се оценява в клинично изпитване, след обещаващи в ин витро резултати.
• CA-170, открит от Aurigene / Curis като PD-L1 и VISTA антагонист, е обвинен като мощен инхибитор на малки молекули инвитро. По този начин съединението в момента е под фаза I клинично изпитване върху пациенти с мезотелиом.
• BMS-986189 е макроцикличен пептид, открит от Bristol-Myers Squibb, от който понастоящем се изследват фармакокинетиката, безопасността и поносимостта върху здрави индивиди.

Неблагоприятни ефекти

Имунотерапиите като група имат нецелеви ефекти и токсичност, общи за тях. Някои от тях включват интерстициален пневмонит, колит, хепатит, тиреоидит, кожни реакции, ниски нива на тромбоцити и бели кръвни клетки, възпаление на мозъка или гръбначния мозък, невромускулни нежелани събития, включително миозит, синдром на Guillain-Barré, миастения гравис; миокардит и сърдечна недостатъчност, остра надбъбречна недостатъчност и нефрит. Най-честите промени, свързани с бъбреците, са остър интерстициален нефрит, последван от гломерулни заболявания и след това тубулни увреждания. Подробният механизъм на тези неблагоприятни ефекти не е напълно изяснен; те обаче ясно се различават от известните автоимунни заболявания. Имуно-медиираните нежелани реакции обикновено се дължат на генерализирана дисрегулация на Т-клетки или развитие на автоантитела, въпреки че отговорите на Т-клетките на паметта срещу окултни вирусни инфекции също могат да играят роля при някои пациенти с напреднал меланом след комбинирана блокада на PD-1 / CTLA-4.

В сравнение със стандартните химиотерапевтични средства, PD-1 / PD-L1 инхибиторите имат по-ниска съобщена честота на умора, сензорна невропатия, диария, потискане на костния мозък, загуба на апетит, гадене и запек.