Фиксиращ ген, който причинява сърповидно-клетъчна болест

Обобщение

• Изследователите са лекували сърповидно-клетъчна болест при мишки чрез директно редактиране на дефектния хемоглобинов ген, който причинява това заболяване.
• Тези открития могат да доведат до еднократно лечение на сърповидно-клетъчна болест с по-малко странични ефекти в сравнение с други методи на лечение в развитие.

Сърповидно-клетъчната болест (SCD) е генетично заболяване, причинено от мутация в двете копия на HBB гена на човек. Този ген кодира компонент на хемоглобина, който е протеинът, пренасящ кислород в червените кръвни клетки. Мутацията кара молекулите на хемоглобина да се слепват, създавайки сърповидни червени кръвни клетки. Този процес може да доведе до руптура на кръвни клетки, анемия, повтаряща се болка, имунодефицит, увреждане на органи и ранна смърт. Трансплантацията на костен мозък може да излекува SCD, но е трудно да се намерят подходящи донори. Процедурата по трансплантация също носи рискове от опасни странични ефекти.

В момента се разработват няколко нови метода за лечение на сърповидно-клетъчна болест. Тези методи включват генно редактиране на собствените клетки на костния мозък на пациента, за да се получи нормално функциониращ хемоглобин. Тези методи на лечение избягват рисковете, свързани с трансплантацията на костен мозък. Но тези методи носят и собствени рискове, защото включват въвеждане на нова ДНК и разцепване на съществуващи ДНК вериги.

Екип от изследователи, водени от д-р Дейвид Лиу от Института Broad и д-р Мичъл Вайс и д-р Джонатан Йен от Детска болница Сейнт Джуд в САЩ, разработи метод, който избягва някои от рисковете от други подходи за редактиране на гени. Този метод използва молекулярна техника, наречена редактиране на основата, която променя една буква от генома, без да изрязва никаква ДНК.

При сърповидно-клетъчна болест Т заменя A на ключово място в гена HBB. Докато основното редактиране не може да промени тази промяна, вместо това може да преобразува T в C. Това действие произвежда естествен, непатогенен вариант на хемоглобин, наречен Hb-Makassar. Изследователите са проектирали молекулярен инструмент, наречен редактор на аденин база, който разпознава мутиралата част на гена и превръща Т в С.

Изследователите са използвали редактора на база аденин върху кръвообразуващи стволови клетки от пациенти с SCD при хора. До 80% от клетките имат сърповидно-клетъчен хемоглобинов ген, преобразуван във вариант на Makassar. За тестване екипът трансплантира редактираните човешки клетки в миши модел на SCD. На 16 седмици след трансплантацията, 68% от донорните стволови клетки са имали HBB гени, редактирани в Hb-Makassar. Червените кръвни клетки, получени от тези стволови клетки, имат значително намален сърп.

Тъй като човешките червени кръвни клетки не могат да оцелеят при мишки достатъчно дълго за обширни тестове, следващият екип взе стволови клетки от модел на мишка SCD, редактира ги и трансплантира редактираните клетки в друг набор от мишки. След 16 седмици вариантът на Makassar съставлява почти 80% от хемоглобина в мишките реципиенти. Контролните мишки, които са получили нередактирани клетки, са имали характерни SCD симптоми: анемия, необичаен брой кръвни клетки, сърповидни червени кръвни клетки и увеличена далака. Мишките, на които са дадени редактираните стволови клетки, са имали значително подобрени симптоми.

Изследователите взеха костен мозък от мишките, получили редактираните стволови клетки, и го трансплантираха в нов набор от мишки. Новите получатели са имали здрав брой кръвни клетки, потвърждавайки трайността на редактирането на гена. Освен това изследователите установяват, че редактирането на поне 20% от генетичните копия на SCD е достатъчно за поддържане на здрави кръвни мерки. Те не откриха никакви странични ефекти при мишките от процеса на редактиране на гени.

„Подходът предлага обещание като основа на еднократно лечение или може би дори еднократно лечение на сърповидно-клетъчна болест“, казва Лиу.

Сега екипът работи за по-нататъшно разработване на концепцията, с крайна цел да достигне до пациентите.