Какво представлява раковите стволови клетки?

Ракови стволови клетки (CSC) са ракови клетки (открити в тумори или хематологични ракови заболявания), които притежават характеристики, свързани с нормалните стволови клетки, по-специално способността да пораждат всички видове клетки, открити в конкретна проба от рак. Следователно CSC са туморогенни (образуващи тумор), може би за разлика от други нетуморогенни ракови клетки. CSC може да генерира тумори чрез процесите на самообновяване и диференциация на стволови клетки в множество типове клетки. Предполага се, че такива клетки персистират в тумори като отделна популация и причиняват рецидив и метастази, като пораждат нови тумори. Следователно, разработването на специфични терапии, насочени към CSC, носи надежда за подобряване на оцеляването и качеството на живот на пациенти с рак, особено за пациенти с метастатично заболяване.

Съществуващите лечения на рак са разработени предимно въз основа на животински модели, при които терапиите, способни да насърчат свиването на тумора, се считат за ефективни. Въпреки това, животните не предоставят пълен модел на човешко заболяване. По-специално, при мишки, чийто период на живот не надвишава две години, е трудно да се проучи рецидив на тумора.

Ефикасността на лечението на рака в началните етапи на тестване често се измерва чрез фракцията на аблация от туморната маса (частично убиване). Тъй като CSC образуват малка част от тумора, това не е задължително да се избере за лекарства, които действат конкретно върху стволовите клетки. Теорията предполага, че конвенционалните химиотерапии убиват диференцирани или диференциращи се клетки, които образуват по-голямата част от тумора, но не генерират нови клетки. Популация от CSC, която го е породила, може да остане недокосната и да причини рецидив.

Стволовите клетки на рака за първи път са идентифицирани от Джон Дик при остра миелоидна левкемия в края на 90-те години. От началото на 2000-те те са интензивен фокус върху изследванията на рака. Самият термин е измислен в силно цитирана статия през 2001 г. от биолозите Танища Рея, Шон Дж. Морисън, Майкъл Ф. Кларк и Ървинг Вайсман.

Модели за разпространение на тумора

При различните подтипове тумори клетките в туморната популация проявяват функционална хетерогенност и туморите се образуват от клетки с различен пролиферативен и диференциращ капацитет. Тази функционална хетерогенност сред раковите клетки доведе до създаването на множество модели за размножаване, за да се отчете хетерогенността и разликите в регенеративния капацитет на тумора: раковите стволови клетки (CSC) и стохастичният модел. Въпреки това, някои перспективи поддържат, че това разграничаване е изкуствено, тъй като и двата процеса действат допълващи се по отношение на реалните популации на тумори. Важно е да се отбележи, че докато в здравия човешки езофагеален епител пролиферативната тежест се посреща от стохастично разделящ се базален епител. При преминаването му към предраковия епител на хранопровода на Барет обаче се появява малко специално отделение за стволови клетки, което подпомага пролиферацията на епитела, като същевременно доказателства за стохастично разделящ се отдел, допринасящ за поддържането на тъканта, изчезват. Следователно, поне за някои неопластични тъкани, отделенията за стволови клетки поддържат и увеличават размера на трансформираното отделение.

Моделът на раковите стволови клетки

Моделът на стволови клетки на рак, известен също като Йерархичен модел, предлага туморите да са йерархично организирани (CSC, разположен на върха (Фигура. 3).) В раковата популация на туморите има ракови стволови клетки (CSC), които са туморогенни клетки и се различават биологично от други субпопулации. Те имат две определящи характеристики: тяхната дългосрочна способност за самообновяване и способността им да се диференцират в потомство, което не е туморогенно, но все пак допринася за растежа на тумора. Този модел предполага, че само някои субпопулации от ракови стволови клетки имат способността да управляват прогресията на рака, което означава, че има специфични (присъщи) характеристики, които могат да бъдат идентифицирани и след това насочени към унищожаване на тумор в дългосрочен план, без да е необходимо да се борим с цял тумор.

Стохастичен модел

За да може клетката да стане ракова, тя трябва да претърпи значителен брой промени в своята ДНК последователност. Този клетъчен модел предполага, че тези мутации могат да възникнат при всяка клетка в тялото, което води до рак. По същество тази теория предполага, че всички клетки имат способността да бъдат туморогенни, което прави всички туморни клетки равностойни със способността да се самообновяват или диференцират, което води до хетерогенност на тумора, докато други могат да се диференцират в не-CSC. Потенциалът на клетката може да бъде повлиян от непредсказуеми генетични или епигенетични фактори, което води до фенотипично разнообразни клетки както в туморогенните, така и в не-туморогенните клетки, които съставят тумора. Според „стохастичния модел“ (или „модел на клонална еволюция“) всяка ракова клетка в тумора може да придобие способността да се самообновява и диференцира до многобройните и хетерогенни линии на раковите клетки, които компрометират тумор

Тези мутации могат постепенно да се натрупват и да подобряват устойчивостта и годността на клетките, които им позволяват да надминат други туморни клетки, по-известни като соматичен модел на еволюция. Моделът на клоналната еволюция, който се среща както в CSC модела, така и в стохастичния модел, постулира, че мутантните туморни клетки с предимство в растежа надхвърлят останалите. Клетките в доминиращата популация имат подобен потенциал за иницииране на туморен растеж. (Фигура 4).

Тези два модела не се изключват взаимно, тъй като самите CSC претърпяват клонова еволюция. По този начин може да възникне вторичен по-доминиращ CSC, ако мутацията придава по-агресивни свойства (Фигура 5).

Обвързване на CSC и стохастични модели заедно

Проучване през 2014 г. твърди, че разликата между тези два противоречиви модела може да бъде преодоляна чрез предоставяне на алтернативно обяснение на хетерогенността на тумора. Те демонстрират модел, който включва аспекти както на моделите Stochastic, така и на CSC. Те изследваха пластичността на раковите стволови клетки, при която раковите стволови клетки могат да преминат между неракови стволови клетки (не-CSC) и CSC чрез in situ, поддържайки по-стохастичен модел. Но съществуването както на биологично различни популации, различни от CSC, така и на CSC, подкрепя по-модела на CSC, предлагайки и двата модела да играят жизненоважна роля в хетерогенността на тумора.

Моделът на имунологията на раковите стволови клетки

Този модел предполага, че имунологичните свойства могат да бъдат важни за разбирането на туморогенезата и хетерогенността. Като такива, CSCs могат да бъдат много редки при някои тумори, но някои изследователи установиха, че голяма част от туморните клетки могат да инициират тумори, ако се трансплантират в силно имунокомпрометирани мишки, и по този начин поставят под въпрос значението на редкия CSC. Въпреки това, както стволовите клетки, така и CSC притежават уникални имунологични свойства, които ги правят силно устойчиви към имунологично наблюдение. По този начин само CSC може да бъде в състояние да засее тумори при пациенти с функционално имунонаблюдение и имунната привилегия може да бъде ключов критерий за идентифициране на CSC. Освен това моделът предполага, че CSC може първоначално да зависи от нишите на стволови клетки и CSC може да функционира там като резервоар, в който мутациите могат да се натрупват в продължение на десетилетия, неограничени от имунната система. Клинично явни тумори могат да нараснат, ако:
А) CSC губят зависимостта си от нишови фактори (по-малко диференцирани тумори),
Б) тяхното потомство на силно пролиферативни, но първоначално имуногенни нормални туморни клетки еволюират средства за избягване на имунонаблюдение или
В) имунната система може да загуби своята туморна потискаща способност, например поради стареене.

Хетерогенност (маркери)

Хетерогенността на CSC е съвкупност от диференцирани и недиференцирани туморни клетки, които се попълват от клетки, притежаващи свойства както на тумор, така и на стволови клетки и имащи фенотипна и метаболитна хетерогенност вътре в единичната туморна маса. Има две теории, които обясняват фенотипната и метаболитна хетерогенност на CSC; клонална вариация и теория за стволови клетки на рака. Докато предишната теория диктува ролята на генетичната, епигенетичната и микросредата, в която се намира туморната клетка, за да придобие недиференцирани туморогенни черти. Последната теория се фокусира повече върху злокачествените признаци, придобити от стволови клетки, където тези недиференцирани и силно туморогенни стволови клетки репопулират диференцираната туморна маса.

CSC са идентифицирани при различни солидни тумори. Обикновено маркери, специфични за нормални стволови клетки, се използват за изолиране на CSC от твърди и хематологични тумори. Маркерите, които най-често се използват за изолация на CSC, включват: CD133 (известен също като PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 и EpCAM (молекула на адхезия на епителни клетки, известна също като епителен специфичен антиген, ESA).

CD133 (проминин 1) е гликопротеин с пет трансмембранни домени, експресиран върху CD34⁺ стволови и прогениторни клетки, в ендотелни предшественици и неврални стволови клетки на плода. Той е открит с помощта на неговия гликозилиран епитоп, известен като AC133.

EpCAM (молекула на адхезия на епителни клетки, ESA, TROP1) е хемофилна Ca²⁺-независима клетъчна адхезионна молекула, изразена върху базолатералната повърхност на повечето епителни клетки.

CD90 (THY1) е гликозилфосфатидилинозитол гликопротеин, закотвен в плазмената мембрана и участващ в трансдукция на сигнала. Той може също да медиира адхезията между тимоцитите и стромата на тимуса.

CD44 (PGP1) е адхезионна молекула, която има плейотропни роли в клетъчната сигнализация, миграция и насочване. Той има множество изоформи, включително CD44H, който проявява висок афинитет към хиалуронат и CD44V, който има метастатични свойства.

CD24 (HSA) е гликозилирана гликозилфосфатидилинозитол-закрепена адхезионна молекула, която има костимулираща роля в В и Т клетките.

CD200 (OX-2) е мембранен гликопротеин от тип 1, който доставя инхибиторен сигнал към имунните клетки, включително Т клетки, естествени клетки убийци и макрофаги.

ALDH е повсеместна алдехиддехидрогеназна фамилия от ензими, която катализира окисляването на ароматните алдехиди до карбоксилни киселини. Например, той има роля в превръщането на ретинола в ретиноева киселина, което е от съществено значение за оцеляването.

Първото солидно злокачествено заболяване, от което са изолирани и идентифицирани CSC, е ракът на гърдата и те са най-интензивно изследвани. CSC на гърдите са обогатени в CD44⁺CD24^{– / ниско}, SP и ALDH⁺ субпопулации. CSC на гърдите очевидно са фенотипично разнообразни. Експресията на CSC маркер в клетките на рака на гърдата е очевидно хетерогенна и популациите на CSC на гърдата варират в зависимост от туморите. И двата CD44⁺CD24^– и CD44⁺CD24⁺ клетъчните популации са иницииращи тумора клетки; CSC обаче са най-силно обогатени с помощта на маркерен профил CD44⁺CD49f^{здравей}CD133 / 2^{здравей}.

CSC са съобщени при много мозъчни тумори. Стволови подобни туморни клетки са идентифицирани с помощта на маркери на клетъчната повърхност, включително CD133, SSEA-1 (специфичен за стадия ембрионален антиген-1), EGFR и CD44. Използването на CD133 за идентифициране на мозъчни туморни стволови клетки може да бъде проблематично, тъй като и в CD133 се намират туморогенни клетки⁺ и CD133^– клетки в някои глиоми и някои CD133⁺ мозъчните туморни клетки може да не притежават способност да инициират тумор.