От PDB запис 5dk3
|
|
| Моноклонално антитяло | |
|---|---|
| Тип | Цяло антитяло |
| Източник | Хуманизиран (от мишката) |
| Цел | PD-1 |
| Клинични данни | |
| Търговски имена | Кейтруда |
| Други имена | MK-3475, ламбролизумаб |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a614048 |
| Данни за лиценза |
|
| Бременност категория |
|
| Маршрути на администрация |
Интравенозно |
| Клас на наркотици | Антинеопластични средства |
| ATC код |
|
| Легален статут | |
| Легален статут |
|
| Идентификатори | |
| CAS номер |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| CHEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.234.370 
|
| Химични и физични данни | |
| Формула | ° С6534З.10004н1716О2036С46 |
| Моларна маса | 146648.64 g · mol-1 |
Пембролизумаб, продавано под марката Keytruda, е хуманизирано антитяло, използвано в имунотерапията на рака. Това антитяло може да се използва за лечение на меланом, рак на белия дроб, рак на главата и шията, лимфом на Ходжкин и рак на стомаха. Това антитяло се прилага чрез бавно инжектиране във вена.
Честите нежелани реакции на пембролизумаб включват умора, мускулно-скелетна болка, намален апетит, сърбеж по кожата (сърбеж), диария, гадене, обрив, треска (пирексия), кашлица, затруднено дишане (диспнея), запек, болка и коремна болка. Пембролизумаб е IgG4 изотипно антитяло, което блокира защитния механизъм на раковите клетки и по този начин позволява на имунната система да ги унищожи. Pembrolizumab е насочен към програмирания рецептор на лимфоцити за протеин 1 на клетъчна смърт (PD-1). Той работи, като насочва клетъчния път на протеини, открити в имунните клетки на тялото и някои ракови клетки, известни като PD-1 / PD-L1.
Пембролизумаб е одобрен за медицинска употреба в Съединените щати през 2014 г. През 2017 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) го одобрява за всеки нерезектабилен или метастатичен солиден тумор с определени генетични аномалии (дефицит на възстановяване на несъответствие или нестабилност на микросателита). Пембролизумаб е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация.
Медицинска употреба
От 2019 г. пембролизумаб се използва чрез интравенозна инфузия за лечение на неоперабилен или метастатичен меланом, метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) в определени ситуации като първа линия за лечение на метастатичен рак на пикочния мехур при пациенти, които не могат да получат цисплатин базирани на химиотерапия и имат високи нива на PD-L1, като втора линия за лечение на плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC), след химиотерапия на основата на платина, за лечение на възрастни и педиатрични пациенти с рефрактерен класически лимфом на Ходжкин (cHL) и рецидивиращ локално напреднал или метастатичен езофагеален плоскоклетъчен карцином.
За NSCLC, пембролизумаб е лечение от първа линия, ако ракът свръхекспресира PD-L1, PD-1 рецепторен лиганд и ракът няма мутации в EGFR или в ALK; ако химиотерапията вече е приложена, тогава пембролизумаб може да се използва като лечение от втора линия, но ако ракът има EGFR или ALK мутации, първо трябва да се използват средства, насочени към тези мутации. Оценката на експресията на PD-L1 трябва да се извърши с валидирана и одобрена придружаваща диагностика.
През 2017 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри пембролизумаб за всеки невъзстановим или метастатичен солиден тумор с определени генетични аномалии (дефицит на възстановяване на несъответствие или нестабилност на микросателита). Това беше първият път, когато FDA одобри лекарство против рак, базирано на генетиката на тумора, а не на типа тъкан или мястото на тумора; следователно, пембролизумаб е така нареченото тъканно-агностично лекарство.
В Европейския съюз пембролизумаб е показан за:
- лечението на напреднал (невъзстановим или метастатичен) меланом при възрастни като монотерапия.
- адювантното лечение на възрастни с меланом на стадия III и лимфни възли, които са претърпели пълна резекция като монотерапия.
- лечението от първа линия на метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% резултат на туморното съотношение (TPS) без EGFR или ALK положителни туморни мутации като монотерапия.
- лечението от първа линия на метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации в комбинация с пеметрексед и платинена химиотерапия.
- лечението от първа линия на метастатичен сквамозен НДКРБ при възрастни в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, или наб-паклитаксел.
- лечението на локално напреднал или метастатичен NSCLC при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS и които са получили поне един предшестващ режим на химиотерапия. Хората с EGFR или ALK положителни туморни мутации също трябва да са получили целева терапия, преди да получат Keytruda като монотерапия.
- лечението на възрастни с рецидивирал или рефрактерен класически ходжкинов лимфом (cHL), които са се провалили при автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT) и брентуксимаб ведотин (BV), или които не отговарят на условията за трансплантация и са се провалили BV като монотерапия.
- лечението на локално напреднал или метастатичен уротелиален карцином при възрастни, които са получавали преди това химиотерапия, съдържаща платина като монотерапия.
- лечението на локално напреднал или метастатичен уротелиален карцином при възрастни, които не отговарят на условията за химиотерапия, съдържаща цисплатин и чиито тумори експресират PD L1 с комбиниран положителен резултат (CPS) ≥ 10 като монотерапия.
- лечението от първа линия на метастатичен или нерезектабилен рецидивиращ плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 като монотерапия или в комбинация с химиотерапия с платина и 5-флуороурацил (5-FU).
- лечението на рецидивиращ или метастатичен HNSCC при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% TPS и прогресиращи върху или след химиотерапия, съдържаща платина, като монотерапия.
- първа линия на лечение на напреднал бъбречно-клетъчен карцином (RCC) при възрастни в комбинация с акситиниб.
През юни 2020 г. FDA одобри нова индикация за пембролизумаб като първа линия за лечение на хора с нерезектабилна или метастатична микросателитна нестабилност с висока степен (MSI-H) или с дефицит на несъответствие (dMMR) колоректален рак. Одобрението отбелязва първата имунотерапия, одобрена за тази популация в САЩ като лечение от първа линия и която се прилага на хора, без да се дава и химиотерапия.
През март 2021 г. FDA одобри пембролизумаб в комбинация с химиотерапия на базата на платина и флуоропиримидин за лечение на метастатичен или локално напреднал езофагеален или гастроезофагеален (GEJ) (тумори с епицентър от 1 до 5 сантиметра над гастроезофагеалния възел) карцином при хора, които не са кандидати за хирургична резекция или окончателно химиолучение.
Противопоказания
Ако човек приема кортикостероиди или имуносупресори, тези лекарства трябва да бъдат спрени преди започване на пембролизумаб, тъй като те могат да повлияят на пембролизумаб; те могат да се използват, след като пембролизумаб започне да се справя с имунните неблагоприятни ефекти.
Жените в детеродна възраст трябва да използват контрацепция, когато приемат пембролизумаб; не трябва да се прилага на бременни жени, тъй като проучванията върху животни показват, че може да намали толерантността към плода, увеличавайки риска от спонтанен аборт. Не е известно дали пембролизумаб присъства в кърмата.
Към 2017 г. лекарството не е тествано при хора с активни инфекции (включително инфекция с ХИВ, хепатит В или хепатит С), бъбречно или чернодробно заболяване, активни метастази в ЦНС, активно системно автоимунно заболяване, интерстициална белодробна болест, предишна пневмония и хора с анамнеза за тежка реакция към друго моноклонално антитяло.
Неблагоприятни ефекти
Хората са имали тежки реакции, свързани с инфузията на пембролизумаб. Има и тежки имунни неблагоприятни ефекти, включително възпаление на белите дробове (включително фатални случаи) и възпаление на ендокринни органи, които причиняват възпаление на хипофизната жлеза, на щитовидната жлеза (причиняващи както хипотиреоидизъм, така и хипертиреоидизъм при различни хора) и панкреатит, причиняващ тип 1 диабет и диабетна кетоацидоза; в резултат на това някои хора трябваше да продължат хормонална терапия през целия живот (например инсулинова терапия или хормони на щитовидната жлеза). Хората също са имали възпаление на дебелото черво, възпаление на черния дроб, възпаление на бъбреците поради лекарството.
Честите нежелани реакции са умора (24%), обрив (19%), сърбеж (сърбеж) (17%), диария (12%), гадене (11%) и болки в ставите (артралгия) (10%).
Други неблагоприятни ефекти, настъпващи при между 1% и 10% от хората, приемащи пембролизумаб, включват анемия, намален апетит, главоболие, световъртеж, изкривяване на вкуса, сухота в очите, високо кръвно налягане, коремна болка, запек, сухота в устата, тежка кожа реакции, витилиго, различни видове акне, суха кожа, екзема, мускулна болка, болка в крайник, артрит, слабост, оток, треска, студени тръпки, миастения гравис и грипоподобни симптоми.
Механизъм на действие
Пембролизумаб е терапевтично антитяло, което се свързва и блокира PD-1, разположен върху лимфоцитите. Този рецептор обикновено е отговорен за предотвратяването на имунната система да атакува собствените тъкани на тялото; това е така наречения имунен контролен пункт. Обикновено PD-1 рецепторът на активирани Т-клетки се свързва с лиганди PD-L1 или PD-L2 на други клетки, деактивирайки потенциален Т-клетъчно-медииран имунен отговор срещу нормални клетки в тялото. Много видове рак произвеждат протеини като PD-L1, които се свързват с PD-1, като по този начин изключват способността на тялото да убива рака самостоятелно. Инхибирането на PD-1 върху лимфоцитите предотвратява свързването му с лиганди, които деактивират имунния отговор, позволявайки на имунната система да насочва и унищожава раковите клетки; същият този механизъм също така позволява на имунната система да атакува самото тяло и в резултат на това инхибиторите на контролни точки като пембролизумаб имат имунни дисфункции.
Туморите, които имат мутации, които причиняват нарушено възстановяване на несъответствието на ДНК, което често води до нестабилност на микросателита, са склонни да генерират много мутирали протеини, които могат да служат като туморни антигени; Изглежда, че пембролизумаб улеснява изчистването на всеки такъв тумор от имунната система, като предотвратява блокирането на клирънса от системата за самоконтрол.
Фармакология
Тъй като пембролизумаб се изчиства от кръвообращението чрез неспецифичен катаболизъм, не се очакват метаболитни лекарствени взаимодействия и не са провеждани проучвания за пътищата на елиминиране. Системният клирънс [rate] е около 0,2 L / ден, а крайният полуживот е около 25 дни.
Химия и производство
Пембролизумаб е имуноглобулин G4, с променлива област спрямо човешкия PD-1 рецептор, хуманизиран миши моноклонален [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 тежковерижен (134-218 ′) дисулфид и хуманизиран миши моноклонален κ димер на лека верига (226-226: 229-229) -бисдисулфид.
Произвежда се рекомбинантно в клетки от яйчници на китайски хамстер (СНО).
Pembrolizumab беше на цена 150 000 долара годишно, когато стартира (в края на 2014 г.).
.
Discussion about this post